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世界熱消息：輝瑞CEO新冠陽性背后：復(fù)陽只是時間問題嗎？

2022-08-17 22:43:02 來源：虎嗅網(wǎng)

新冠疫苗生產(chǎn)研發(fā)大廠輝瑞制藥的CEO竟然被檢測出新冠陽性，這件事在昨日曝光后就登上了熱搜榜。如何形容此次事件背后的黑色幽默意味，我想不亞于生產(chǎn)老鼠藥的工坊鬧開了鼠疫。疫苗、特效藥，輝瑞從來都走在抗擊新冠的前鋒梯隊，CEO的感染讓看客開始揣測其下產(chǎn)品的作用。

(資料圖片僅供參考)

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屋漏偏逢連夜雨，早在十天前，哈佛醫(yī)學(xué)院就在預(yù)印本上發(fā)表論文，公布了一項針對輝瑞目前賣的火熱的特效藥Paxlovid的研究，研究結(jié)果表明人們發(fā)現(xiàn)一些本應(yīng)被Paxlovid治愈的新冠患者，出現(xiàn)了病情反復(fù)和核酸/抗原檢測復(fù)陽。其中，最出名的案例是美國總統(tǒng)拜登和美國總統(tǒng)首席醫(yī)療顧問福奇博士。

Paxlovid

特效藥不好用了？

復(fù)陽“魔咒”

2022年7月30日，白宮總統(tǒng)醫(yī)生凱文·奧康納發(fā)布書面信件，表示美國總統(tǒng)拜登新冠“復(fù)陽”。

此前，7月21日，白宮發(fā)布聲明稱，拜登新冠病毒檢測陽性。在當(dāng)時，拜登已完成疫苗全程接種，并接種了2針加強(qiáng)針。白宮表示，拜登將服用輝瑞抗病毒口服藥Paxlovid用于治療。隨后7月27日，白宮宣布拜登新冠病毒檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰。

隨后，拜登連續(xù)4次新冠病毒檢測陰性后，于第五天再次檢測為陽性，但沒有再次出現(xiàn)癥狀。白宮總統(tǒng)醫(yī)生表示，目前沒有理由對拜登進(jìn)行新一輪治療，但會重啟嚴(yán)格的隔離程序。

拜登的經(jīng)歷并非個案。白宮總統(tǒng)醫(yī)生凱文·奧康納在最新的書面信件中同時提到，少數(shù)接受Paxlovid 治療的新冠患者存在復(fù)陽的可能。

這一結(jié)果在哈佛醫(yī)學(xué)院的新研究論文中的到了驗證。

Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑，由nirmatrelvir和ritonavir兩種主要成分組成。其中nirmatrelvir是一種新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，能通過阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的后續(xù)RNA復(fù)制過程。另一種成分ritonavir則讓nirmatrelvir能在身體里保持更長時間的活性，更好地抗擊病毒。

輝瑞的臨床研究表明Paxlovid可降低已接種疫苗和低風(fēng)險的新冠感染者重癥率，有效抑制新冠病毒復(fù)制，但是，近期相繼報道了mRNA新冠疫苗接種者在感染Omicron后采用Paxlovid治療后發(fā)生反彈，且復(fù)陽癥狀、病毒載量和病毒持續(xù)時間等指標(biāo)均比復(fù)陽前急性感染期嚴(yán)重，導(dǎo)致新冠特異性免疫受損。

最近的隊列研究表明，普通mRNA疫苗接種人群新冠感染后復(fù)陽的概率為6%。然而，尚無研究探索mRNA疫苗接種人群接受Paxlovid治療后的復(fù)陽概率及Paxlovid反彈現(xiàn)象的原因。

而此項研究以2022年3月至5月期間在美國馬薩諸塞州36名接種mRNA疫苗后感染奧密克戎的患者為研究對象，其中11人接受了Paxlovid治療。研究人員連續(xù)14天對研究對象進(jìn)行鼻拭子采樣，分析病毒載量和基因組測序數(shù)據(jù)。并通過調(diào)查問卷了解36名研究對象的既往病史、COVID-19疫苗接種情況和癥狀等個人信息，最終得出結(jié)論：與未接受Paxlovid治療的新冠患者相比，Paxlovid治療與更高的病毒反彈發(fā)生率相關(guān)。

這項研究的幾組數(shù)據(jù)值得關(guān)注：1、新冠復(fù)陽率：未服用Paxlovid組為4%，服用Paxlovid組為27%；2、反彈中位時間和病毒峰值：未服用Paxlovid組為5天Ct（Ct值越小表明病毒載量越高）=30.3，服用Paxlovid組為5天Ct=19。

藥物抵抗，只是時間問題？

值得注意的是，除了 Paxlovid，另一款新冠抗病毒口服藥Molnupiravir 也在使用后報告了復(fù)陽情況。

據(jù)凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究顯示，Paxlovid和Molnupiravir 治療后都有一定概率出現(xiàn)復(fù)陽，治療 7 天后兩種藥物的有癥狀的復(fù)陽率分別為2.31%和3.75%，住院治療的復(fù)陽比分別為0.44%和0.84%。

難道，復(fù)陽只是時間問題嗎？

目前，已經(jīng)有多篇論文著手研究新冠病毒突變與藥物抵抗之間的關(guān)系，6月，《科學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于冠狀病毒主要蛋白酶（MPro）結(jié)構(gòu)的新論文，著眼于這種抗性變體可能在哪里發(fā)展。

作者鑒定了45-51位氨基酸，以及其他幾個也會影響活性結(jié)合位點的殘基（M165、L167、P168、R188 和 Q189）。（對于分子生物學(xué)領(lǐng)域以外的人，該符號使用單字母氨基酸縮寫以及蛋白質(zhì)序列中的編號位置。例如，“L50F”告訴您蛋白質(zhì)第 50 位的亮氨酸氨基酸 (L) 已被苯丙氨酸 (F) 氨基酸取代）。

圖：V. ALTOUNIAN/科學(xué)，數(shù)據(jù)：RCSB 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，ID 7U28

在實驗室研究中，一種冠狀病毒蛋白酶上的幾個位點（橙色）會發(fā)生突變，從而使病毒對 Paxlovid 中的活性成分（此處顯示為蛋白酶中的灰色和彩色球體）更具抵抗力。

無論如何，這些樣本量并不完全。結(jié)果顯示，與小分子直接相互作用的蛋白質(zhì)區(qū)域是 40-44、45-51、140-146、163-169和 86-192這些影響活性位點結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。

現(xiàn)在，任何這樣的突變都可以在酶完成其工作的一般適應(yīng)性與其逃避小分子抑制劑結(jié)合的能力之間進(jìn)行權(quán)衡?？隙ㄓ泻芏嗤蛔儠柚筆axlovid 的蛋白酶抑制劑成分（尼馬瑞韋）完全結(jié)合，但也會阻止許多酶的底物結(jié)合，所以這些在進(jìn)化上是死胡同。

輝瑞自己的團(tuán)隊也做過類似的實驗，但使用的是冠狀病毒家族的另一個成員小鼠肝炎病毒 (MHV)。該預(yù)印本認(rèn)為MHV不是一個很好的選擇，因為nirmatrelvir從一開始就不是一個非常有效的抑制劑——作者認(rèn)為，在像這樣容易出錯的復(fù)制系統(tǒng)中使用真正的SARS-2-CoV蛋白酶是調(diào)查突變的更好方法。

此外，在丹麥團(tuán)隊研究的試驗中作者還研究了Vero細(xì)胞中的SARS-CoV-2。他們發(fā)現(xiàn)了L50F和E166V突變等，與野生型相比，這兩種突變對nirmatrelvir 的耐藥性高達(dá) 80 倍，同時具有較高的生殖適應(yīng)性。E166V 突變本身的適應(yīng)性較差，但通過在其上添加 L50F 突變來彌補(bǔ)這一點。這些作者指出，瑞德西韋的療效不受這些突變的影響，并建議如果我們在普通人群中遇到不良耐藥情況，可以同時使用使用兩種藥物。

將這些不同的論文放在一起，我們或許談?wù)勥@些不同的突變體以及它們?nèi)绾斡绊?nirmatrelvir 結(jié)合。研究人員認(rèn)為，“Paxlovid 復(fù)陽”最大可能是由于藥物暴露不足或持續(xù)時間不足導(dǎo)致。

所有的指向表明，冠狀病毒的突變也是為了近一步影響藥物的作用，但現(xiàn)在目前所有研究中都是針對部分片段展開，我們目前不能知曉病毒的哪些結(jié)構(gòu)會促進(jìn)這種逃逸。

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